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深度可視蛋白質(zhì)組學(xué)為醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供了精確的工作流
中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）是一種罕見的、但對(duì)抗生素或痛風(fēng)治療等常見藥物的破壞性反應(yīng)。這種疾病開始時(shí)并無(wú)大礙，通常只是皮疹，但會(huì)迅速升級(jí)為大面積皮膚脫落，類似于嚴(yán)重?zé)齻１M管 TEN病情十分嚴(yán)重，但其基本機(jī)制仍然難以捉摸，治療方案也僅限于支持性護(hù)理。TEN的死亡率高達(dá)30%，長(zhǎng)期以來(lái)一直是臨床醫(yī)生的噩夢(mèng)，直到現(xiàn)在才有了靶向療法。
在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，從發(fā)現(xiàn)到對(duì)患者產(chǎn)生影響的過(guò)程可能會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。有時(shí)，甚至是幾十年。然而，對(duì)于2025年初開始在馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)自己團(tuán)隊(duì)的蒂埃里-諾德曼博士來(lái)說(shuō)，通常的時(shí)間表被大大加快了。諾德曼博士是由德國(guó)馬丁斯里德馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所（MPIB）的馬蒂亞斯-曼（Matthias Mann）教授和慕尼黑路德維希-馬克西米利安大學(xué)（LMU）醫(yī)學(xué)中心的拉爾斯-弗倫奇（Lars French）教授領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)的成員，該團(tuán)隊(duì)取得了突破性發(fā)現(xiàn)。他們的突破揭開了一種名為中毒性表皮壞死（TEN）的罕見致命皮膚病背后的分子奧秘，并直接促成了拯救生命的治療方法。
諾德曼博士不僅作為科學(xué)家了解這種疾病。他還是德國(guó)LMU Klinikum皮膚科和過(guò)敏癥科的資深醫(yī)生，從患者的親身經(jīng)歷中了解TEN。
突破背后的科學(xué)
這項(xiàng)醫(yī)學(xué)成就的核心是一項(xiàng)被稱為深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)（DVP）的技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了這項(xiàng)技術(shù)，并于 2022年發(fā)表了論文 [1]。DVP是一種已知的新型工作流程，集成了多項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)：
1.收集受影響患者的組織活檢樣本。
2.用高分辨率顯微鏡觀察細(xì)胞結(jié)構(gòu)。
3.基于人工智能的圖像分析可對(duì)特定細(xì)胞類型進(jìn)行分類和識(shí)別。
4.激光顯微切割，分離出感興趣的單個(gè)細(xì)胞。
5.超靈敏質(zhì)譜分析這些細(xì)胞的蛋白質(zhì)組成。
6.整合數(shù)據(jù)，繪制蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路圖。
7.指導(dǎo)治療決策的臨床轉(zhuǎn)化。
簡(jiǎn)而言之，研究人員使用DVP來(lái)檢測(cè)組織中目標(biāo)單個(gè)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，而事先并不知道要檢測(cè)哪些蛋白質(zhì)。通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)，研究人員可以放大組織樣本中的單個(gè)細(xì)胞，并以精度繪制起作用的蛋白質(zhì)圖譜。
徠卡顯微系統(tǒng)公司（Leica Microsystems）一直秉承，我們的愿景是幫助客戶洞察不可見的事物，創(chuàng)造一個(gè)更美好、更健康的世界。我們的單細(xì)胞精確激光顯微切割儀器是工作流程中的重要組成部分，能夠分析組織樣本中之前已被識(shí)別的非常特殊的細(xì)胞。
空間蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)
拯救致命皮膚病治療方法
諾德曼博士及其同事使用DVP方法分析了確診為TEN患者的皮膚樣本。他們的發(fā)現(xiàn)令人震驚的機(jī)制：JAK/STAT炎癥通路過(guò)度激活，而這種分子級(jí)聯(lián)已知會(huì)驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)。這一見解不僅僅是學(xué)術(shù)性的，它直接指向了一種潛在的治療方法。
JAK抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎等疾病，成為一種很有前景的治療選擇。經(jīng)過(guò)臨床前模型的嚴(yán)格驗(yàn)證，研究小組使用JAK抑制劑治療了七名TEN重癥患者。療效非常顯著--所有七名患者都在此后的時(shí)間里迅速康復(fù)，從而可以治療更多的患者。
圖 1：隨著時(shí)間的推移，JAK/STAT抑制劑對(duì)癌癥治療相關(guān)的TEN（SCORTEN 4）患者產(chǎn)生了有益的影響。轉(zhuǎn)載自Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al.2024空間蛋白質(zhì)組學(xué)確定了JAKi 作為一種致命皮膚病的治療方法。自然雜志，635，1001-1009。
科學(xué)的人性一面
對(duì)諾德曼博士來(lái)說(shuō)，這次經(jīng)歷是一次深刻的個(gè)人經(jīng)歷。"無(wú)論是在科學(xué)層面，還是在個(gè)人層面，這都令人非常滿意。看到瀕臨死亡的病人因?yàn)槲覀兊陌l(fā)現(xiàn)而走出醫(yī)院，這是每個(gè)研究人員都?jí)裘乱郧蟮臅r(shí)刻。
“看到瀕臨死亡的病人因?yàn)槲覀兊陌l(fā)現(xiàn)而走出醫(yī)院，這是每個(gè)研究人員夢(mèng)寐以求的時(shí)刻。"
這個(gè)故事不僅關(guān)乎科學(xué)成就，還關(guān)乎影響力。這是關(guān)于好奇心、協(xié)作和技術(shù)如何匯聚在一起改變生活。它有力地提醒我們，每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)背后都有一個(gè)人--某個(gè)人的孩子、父母或朋友--他們的生命可能因科學(xué)而得救。
"徠卡顯微系統(tǒng)公司總裁Annette Rinck博士表示：“在徠卡顯微系統(tǒng)公司，我們的創(chuàng)新解決方案每天都在幫助改善人類健康，對(duì)此我們深感自豪。"這個(gè)特殊的案例對(duì)我觸動(dòng)很大，因此我在公司會(huì)議上與全球所有員工分享了這個(gè)案例。我知道，這樣的結(jié)果激勵(lì)著Leica Microsystems的每個(gè)人認(rèn)識(shí)到我們工作的最終影響。我要祝賀蒂埃里-諾德曼博士和整個(gè)團(tuán)隊(duì)取得的突破性成果，這些成果已直接轉(zhuǎn)化為挽救生命的治療方法。
該項(xiàng)目的成功已經(jīng)獲得了國(guó)際認(rèn)可，深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)工作流程獲得了生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)。該方法登上了《自然-生物技術(shù)》雜志的頭版，并促使《自然-方法》雜志將空間蛋白質(zhì)組學(xué)選為2024年的方法 [2]。此外，蒂埃里-諾德曼博士還因其在嚴(yán)重皮膚反應(yīng)方面的開創(chuàng)性研究而于2025年獲得了著名的奧斯卡-甘斯獎(jiǎng)。
諾德曼博士認(rèn)為新開發(fā)的方法仍有巨大潛力："與其他空間模式相比，我們分析的蛋白質(zhì)才是真正的細(xì)胞分子效應(yīng)器。我們很有可能改變醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展方式。我相信，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)，我們能更好地了解的疾病范圍基本上是無(wú)限的。我很高興能成為其中的一員，我認(rèn)為深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)的前景非常光明。
參考文獻(xiàn)：
1. Mund, A., Coscia, F., Kriston, A. 等人 深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)定義單細(xì)胞特性和異質(zhì)性Nat Biotechnol 40, 1231-1240（2022 年）。
2. Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al.自然》雜志第 635 卷第 1001-1009 頁(yè)（2024 年）。
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